Varios ensayos presentados durante la conferencia apuntan a unos nuevos usos de este antagonista del correceptor CCR5
Xavier Franquet - 28/07/2011
Entre los más recientes antirretrovirales, maraviroc (Celsentri®) tiene un empleo más bien limitado después de tres años de comercialización en España, a pesar de captar mucho la atención durante su desarrollo por ser el primero de una nueva familia de fármacos anti-VIH: los antagonistas del correceptor CCR5.
La peculiaridad de su modo de acción no lo hace apto para todas las personas. Y probablemente menos para aquellas con una amplia experiencia en tratamientos, entre las cuales un considerable porcentaje puede presentar virus con tropismo CXCR4, dual o mixto y no CCR5 exclusivamente. Para comprobar que maraviroc puede resultar eficaz en una persona en concreto, es preciso someterse a una prueba de tropismo, que determinará si el virus de dicho paciente utiliza o no el correceptor CCR5 para infectar la célula. Si lo hace, entonces significa que este fármaco tiene un beneficio potencial.
Todo ello se complica más con los aspectos logísticos y de sensibilidad de las pruebas disponibles. El resultado, en la práctica, es que muchos médicos no se sienten cómodos con ello y optan por otros antirretrovirales de más fácil prescripción. De esta manera, pacientes que podrían beneficiarse de este fármaco, no llegan a tener la oportunidad de hacerlo.
A todo esto hay que añadir que, en su momento, y a diferencia de lo que ocurrió en EEUU, la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) no aprobó la solicitud presentada por Pfizer para su uso en pacientes que no habían tomado antes antirretrovirales; es decir, como parte de una combinación para empezar la terapia anti-VIH. Su empleo solo está indicado en personas con VIH y experiencia previa en tratamientos, aunque las recomendaciones oficiales españolas abren la puerta a su utilización en pacientes naive, siempre que no sea posible confeccionar un régimen con las opciones preferentes.
Durante la VI Conferencia sobre Patogénesis, Tratamiento y Prevención del VIH de la Sociedad Internacional del Sida (IAS, en sus siglas en inglés), que se clausuró la semana pasada en Roma (Italia), se dieron a conocer los resultados de diversos trabajos en los que se sugieren nuevos usos y propiedades de maraviroc.
En una sesión oral dedicada a la coinfección por VIH y hepatitis C, se hizo público un pequeño estudio italiano que observó una mejora de la fibrosis en un grupo de personas coinfectadas que tomaron maraviroc. Se trata de un ensayo abierto del que se presentaron los resultados de 59 pacientes, con carga viral del VIH indetectable y en tratamiento con atazanavir (Reyataz®) más emtricitabina/tenofovir (Truvada®), los cuales fueron repartidos de forma aleatoria en dos grupos. La mitad de ellos añadió maraviroc a su terapia antirretroviral, mientras que el resto siguió con el régimen estándar.
Al inicio, las características fueron parecidas entre los dos grupos. El promedio de edad era de 46 años, el 88% lo formaban hombres y la mediana en el recuento basal de CD4 era de 500 células/mm3. La gran mayoría tenían infección por VHC de genotipos 1 y 4 (los más difíciles de tratar). La carga viral de dicho virus fue de 5,4log copias/mL, con marcadores de función y rigidez hepática semejantes. A todos los participantes se les realizó una prueba de elastometría transitoria (Fibroscan®) al comienzo del estudio, y otro, a la semana 24.
Al cabo de 24 semanas, los parámetros relacionados con el VIH se mantenían iguales, así como los de la hepatitis C. El estado de rigidez del hígado permaneció inalterado en el 75% de los pacientes del grupo con maraviroc y en el 67% del grupo control. Los análisis que se llevaron a cabo entre aquellas personas que vieron mejorada dicha rigidez (mayor elasticidad del hígado) mostraron diferencias significativas entre los dos brazos del estudio.
Los participantes en el grupo con maraviroc tenían significativamente más probabilidades de experimentar una mejora en la rigidez que aquellos que estaban en el grupo control. En éste, el porcentaje de personas con fibrosis moderada (estadio 1) descendió desde el 57%, al inicio, hasta el 47%, a la semana 24; mientras que el tanto por ciento de personas con cirrosis (estadio 4) se duplicó, pasando del 14 al 28%.
Según el análisis realizado por los investigadores, el tratamiento con maraviroc se asoció con una mejora significativa de la elasticidad en comparación con el brazo control (p= 0,03). Cuando el estudio se restringió a aquellos pacientes con un grado de rigidez indicativo de cirrosis, se apreció una mejora significativa entre los que tomaban maraviroc y un deterioro entre los que estuvieron en el grupo control (p <0,01). El número de personas en el brazo de maraviroc con fibrosis moderada (estadio 1) aumentó del 35 al 44% como consecuencia de la reducción en la proporción de pacientes con cirrosis.
Como aseguró Paola Nasta, la investigadora de la Universidad de Brescia (Italia) que presentó los resultados, la mejora en la elasticidad del hígado observada con el empleo de maraviroc es más importante entre las personas con un grado de rigidez mayor.
Es preciso interpretar estos resultados con suma cautela, puesto que se trata de un grupo muy reducido de pacientes. Ahora, sobre la base de estos indicios, deberían efectuarse ensayos más amplios en personas coinfectadas en las que el tratamiento estándar contra el VHC ha fracaso y que esperan poder acceder a combinaciones con nuevos fármacos antivirales orales.
Otro pequeño estudio, llevado a cabo en España, mostró aumentos de CD4 significativos tras una intensificación del tratamiento antirretroviral con maraviroc. Una estrategia que, de confirmarse, podría resultar útil para aquellas personas que no experimentan aumentos razonables en el nivel de CD4, a pesar de conseguir y mantener una carga viral indetectable con el tratamiento antirretroviral; especialmente para aquellas con menos de 200 células/mm3, umbral por debajo del cual aumenta de forma importante el riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con sida.
Entre los pacientes del Hospital Carlos III de Madrid (España), se identificó un total de 15 personas que tomaban terapia anti-VIH, mantenían una viremia indetectable durante más de un año, recuentos de CD4 por debajo de 200 células/mm3 y que intensificaron su tratamiento con maraviroc.
Además de los recuentos de CD4 y la carga viral, como parte del protocolo de intensificación, también se les midieron marcadores solubles de activación inmunitaria, apoptosis y homeostasis de células-T; es decir, de forma respectiva, el receptor soluble del factor de necrosis tumoral (sTNF-R, en sus siglas en inglés), el ligando Fas soluble (sFas-L, en sus siglas en inglés) y la interleuquina 7 (IL-7), en los 6 y 12 meses anteriores a la intensificación, así como en el momento previo al inicio de la toma de maraviroc y, posteriormente, a los 6 y 12 meses.
Como puede verse en la siguiente tabla, se observaron aumentos de CD4 significativos a los 6 meses (p= 0,001) y al año (p= 0,009) de la intensificación del tratamiento con maraviroc. Por el contrario, no se registraron incrementos en el recuento de CD4 en el año (p= 0,057) o en los 6 meses anteriores (p= 0,887) a su toma. El marcador sFas-L fue indetectable en todas las muestras. Por lo tanto, según concluyen los investigadores, en el beneficio inmunitario apreciado con maraviroc no parece estar involucrada la apoptosis celular, ni tampoco la activación de células-T o la interleuquina 7.
Estos resultados se contradicen, en parte, con los del estudio ACTG 5256, que fueron presentados en la edición de 2010 de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI). En ese caso, en un grupo de 34 personas con recuentos de CD4 inferiores a las 250 células/mm3 no se registraron aumentos significativos de estos linfocitos después de 24 semanas de intensificación con maraviroc.
Se requiere ahora la obtención de más datos relativos al potencial beneficio de una intensificación con maraviroc sobre la recuperación inmunitaria, por un lado, y la mejora del estado del hígado, por otro. Estos dos aspectos son muy importantes para las personas que viven, a su vez, con VIH y hepatitis C. Más aún cuando el uso de maraviroc, junto a ciertos inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, se está proponiendo como posible tratamiento tanto en pacientes naive como en aquellos con experiencia en la toma de medicación antirretroviral que no desean o no pueden utilizar análogos de nucleósido.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Nasta P, et al. Maraviroc (MVC) reduces liver stiffness (LS) in HIV-hepatitis C (HCV) co-infected patients. Sixth International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Rome 2011 (abstract WEAB0105).
Seclen E, Rallon N, Benito JM, et al. CD4 gains following maraviroc intensification in HIV-infected patients occur in the absence of any impact on IL-7 plasma levels and soluble markers of immune activation or apoptosis. Sixth International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Rome 2011 (abstract CDB379).
Wilkin T, Lalama C, Tenorio A, et al. Maraviroc Intensification for Suboptimal CD4+ Cell Response Despite Sustained Virologic Suppression: ACTG 5256. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2010). San Francisco. February 16-19, 2010. (Abstract 285).
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