EASL 2011: Un inhibidor de la ciclofilina se muestra prometedor en un estudio de fase II

La combinación del fármaco con el tratamiento estándar mejora la tasa de respuesta en personas con genotipo 1 del VHC no tratadas previamente
Juanse Hernández - 27/04/2011
Según los resultados de un estudio de fase II presentados en el 46 Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2011), celebrado recientemente en Berlín (Alemania), alisporivir (también conocido como Debio-025 o DEB025), el primero de una nueva clase de fármacos contra el virus de la hepatitis C (VHC) conocida como los inhibidores de la ciclofilina, mejora de forma significativa las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS), al combinarlo con el tratamiento estándar (interferón pegilado y ribavirina), en personas con genotipo 1 que reciben por primera vez tratamiento contra la hepatitis C.
Alisporivir funciona inhibiendo una proteína de la célula huésped llamada ciclofilina que desempeña un papel clave en la replicación del VHC. El fármaco es similar a la ciclosporina A, un medicamento inmunosupresor utilizado para evitar el rechazo en el trasplante de órganos, pero con la ventaja de que alisporivir no inhibe el sistema inmunitario. Asimismo, dado que este medicamento tiene como diana una proteína celular utilizada por todos los tipos de VHC, podría ser un opción efectiva contra un amplio rango de genotipos contra el VHC.
En el estudio cuyos resultados ahora se presentan, un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Bialystok (Polonia) distribuyeron a 288 personas monoinfectadas por VHC a tomar diferentes combinaciones de alisporivir e interferón pegilado y ribavirina [IFN-PEG y RBV] . Todos los participantes eran portadores del genotipo 1 del VHC (el que responde peor al tratamiento estándar) y era la primera vez que tomaban tratamiento contra la hepatitis C
El ensayo contó con 4 grupos de tratamiento: el primero recibió alisporivir más IFN-PEG y RBV durante 48 semanas; al segundo se le administró la misma combinación, pero durante un período de 24 semanas; en el tercero, se utilizó una estrategia de tratamiento guiada por la respuesta, lo que implicó que la duración del tratamiento en aquellos participantes con carga viral indetectable del VHC  a la semana 4 (lo que se conoce como respuesta virológica rápida) fuese de 24 semanas, y en aquellos con carga viral del VHC detectable en la misma semana la duración fuese de 48 semanas. Por último, un cuarto grupo –que sirvió de control- recibió sólo el tratamiento estándar (IFN-PEG y RBV)  durante 48 semanas.
?La dosis de alisporivir empleada en el estudio fue de 600mg dos veces al día durante una semana y, a continuación, 600mg una vez al día hasta completar todo el período de tratamiento.
Los resultados muestran una tasa de respuesta virológica sostenida (carga viral del VHC indetectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento) de un 76% en el grupo que recibió alisporivir más IFN-PEG y RBV, y de un 55% en el grupo control. La diferencia entre los dos grupos fue estadísticamente significativa.
A pesar de que el porcentaje de personas con el genotipo CC cerca del gen IL28B (rs12979860), un polimorfismo genético que se asocia estrechamente con respuesta virológica sostenida al tratamiento estándar, fue más bajo en el grupo de participantes que recibieron alisporivir que en aquellos que formaban parte del grupo control (19% frente a 33%, respectivamente), la respuesta al tratamiento fue mejor entre quienes recibieron alisporivir que entre los que recibieron el tratamiento estándar.
Por lo que respecta a las tasas de respuesta en los otros grupos que recibieron el fármaco experimental, se observó una respuesta virológica sostenida en un 69% de los que siguieron la estrategia de tratamiento guiada por la respuesta inicial, y en un 53% de los participantes del grupo que tomó alisporivir durante 24 semanas. 
En los grupos de tratamiento 1 y 4 (alisporivir más IFN-PEG y RBV durante 48 semanas y siguiendo una estrategia de tratamiento guiada por la respuesta inicial, respectivamente), obtener una respuesta virológica rápida (carga viral indetectable del VHC a la semana 4) fue factor 100% pronóstico de respuesta virológica sostenida. Por este motivo, los investigadores consideran que una duración de 24 semanas sería suficiente para aquellos pacientes que obtienen una respuesta virológica rápida a la combinación de alisporivir, IFN-PEG y RBV.
Otro dato interesante del ensayo es que, entre aquellos pacientes tratados durante como mínimo 12 semanas (momento en el que se evalúa la respuesta virológica precoz), no hubo respondedores nulos (personas en las que la carga viral del VHC no disminuye, como mínimo, 2 log) en los grupos que recibieron alisporivir en comparación con un 10% de los participantes del grupo control.
Por lo que respecta a la seguridad, los investigadores señalan que el fármaco experimental fue bien tolerado y que el número de personas que interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios fue similar entre los grupos de estudio (alrededor del 5% de los pacientes tratados con alisporivir frente al 4% de los participantes tratados con la terapia estándar).?
Entre los efectos secundarios más comunes, figuraron debilidad muscular (astenia), dolor de cabeza y náuseas, y generalmente se presentaron en, al menos, una cuarta parte de los pacientes tratados, independientemente del uso o no de alisporivir.??Se documentaron elevaciones de los niveles de bilirrubina en un poco más de un 1% de los participantes que recibieron IFN-PEG y RBV y en un 25-41% de las personas incluidas en los tres grupos de tratamiento con  alisporivir. No obstante, los incrementos de bilirrubina elevados y graves (definido como un nivel, como mínimo, cinco veces más elevado que el límite normal superior) se produjeron en un número mucho más reducido de participantes: 3-7% en los grupos que recibieron el fármaco experimental y ningún paciente de los que recibieron la terapia estándar. Además, dichas elevaciones de los niveles de bilirrubina fueron pasajeras y reversibles y no se asociaron con toxicidad hepática.
En sus conclusiones, los investigadores señalan que el alisporivir, combinado con la terapia estándar, se mostró muy eficaz a la hora de conseguir una respuesta virológica sostenida en personas con genotipo 1 del VHC sin experiencia en el uso de tratamientos contra dicho virus hepático. También añaden que un estudio de fase III de alisporivir se ha iniciado recientemente y se encuentra actualmente inscribiendo participantes con genotipo 1 del VHC no tratados previamente.  Otros estudios están evaluando actualmente el uso de alisporivir en otras poblaciones de pacientes, como personas con experiencia en el uso de tratamientos contra la hepatitis C y personas coinfectadas por VIH y VHC, dada la actividad potencial del fármaco para inhibir también la replicación del VIH (véase La Noticia del Día 08/11/06).