AASLD 2011: Un nuevo inhibidor de la NS5A del VHC muestra un perfil prometedor de seguridad y eficacia en un estudio

También se observó la aparición de variantes virales resistentes, lo que hace aconsejable utilizar el fármaco como parte de una combinación
Miguel Vázquez - 21/11/2011
El fármaco PPI-461, un medicamento experimental contra el virus de la hepatitis C (VHC) perteneciente a la familia de los inhibidores de la NS5A, ha demostrado tener una poderosa y rápida actividad antiviral, según se extrae de los resultados de un estudio de tres días de duración presentado en el transcurso del 62 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, en sus siglas en inglés), celebrado recientemente en la ciudad de San Francisco (EE UU).
El equipo de investigadores que llevó a cabo este estudio de fase 1b realizó la comparación de 3 dosis de una toma diaria de PPI-461 (50, 100 y 200 mg) frente a la administración de un placebo en 24 pacientes con infección crónica por VHC de genotipo 1 sin experiencia previa en tratamientos. El fármaco fue administrado durante 3 días, a los que siguió un periodo de observación de 2 semanas.
Los datos presentados revelan que el fármaco PPI-461 mostró una potente actividad antiviral. En general se observaron unas reducciones rápidas y notables de los niveles de ARN del VHC en el suero de los pacientes. Las dosis de 100 y 200 mg/día mostraron una eficacia similar, mientras que la dosis más pequeña tuvo un efecto algo menor. El fármaco resultó igual de eficaz frente a los genotipos 1a y 1b del VHC.
En el caso de las dos dosis más elevadas, la media de las reducciones máximas del nivel de ARN del VHC durante el tratamiento de 3 días fue de 3,6log (es decir, un nivel casi 4.000 veces menor). Once de los doce pacientes que recibieron las dos concentraciones más elevadas del fármaco experimentaron una reducción de 3 a 4 log (99,9% a 99,99%) en sus niveles de ARN en el primer o segundo día de tratamiento. El paciente restante también experimentó una notable reducción de la viremia de VHC (2,6log, el equivalente a un 99%).
Al igual que en el anterior ensayo de fase 1a (en el que se realizó una búsqueda de dosis de PPI-461 en voluntarios no infectados por el virus), el uso del fármaco fue bien tolerado en este ensayo de fase 1b, sin que se haya observado un patrón de acontecimientos adversos o anomalías en las pruebas de laboratorio relacionados con el tratamiento y ningún paciente tuvo que cambiar de tratamiento ni modificar la dosis debido a los efectos secundarios.
Un segundo póster presentado en la conferencia sobre este fármaco se centró en los resultados del análisis exhaustivo de las muestras de las personas que participaron en este ensayo de fase 1b en búsqueda de posibles resistencias virales. Al término del tratamiento, la mayor parte de los pacientes presentaban variantes del VHC con mutaciones de resistencia, probablemente debido a que el fármaco eliminó la población viral susceptible. Se trata de un resultado esperable teniendo en cuenta que el fármaco se administró como monoterapia, lo que respalda aún más la idea de que es necesario que estos fármacos (o cualquier otro antiviral de acción directa [DAA] contra el VHC) se utilicen de forma combinada –con otros antivirales de acción directa o con interferón– para maximizar el aclaramiento viral y evitar la aparición de resistencias. En este sentido, los investigadores se muestran seguros de que PPI-461 constituirá un buen candidato para formar parte de futuras terapias combinadas contra el VHC.
Los inhibidores de la proteína NS5A representan una prometedora nueva familia de antivirales del VHC que muestran un mecanismo de actuación alternativo al de otros fármacos que actúan sobre la proteasa (como los ya aprobados boceprevir y telaprevir) o la polimerasa viral. Los datos procedentes de las pruebas en laboratorio y clínicas sugieren que los inhibidores de la NS5A pueden utilizarse en combinación con cualquiera de estos otros medicamentos para obtener una mayor eficacia de tratamiento en pacientes con hepatitis C y combatir la aparición de virus con resistencias.
Se ha planificado la realización de más pruebas de este fármaco en combinación con otros DAA, aunque por el momento no se prevé evaluar su administración conjunta con interferón pegilado más ribavirina.
La compañía que fabrica PPI-461 (Presidio Pharmaceuticals) también dispone de un nuevo inhibidor de la NS5A (denominado PPI-688) en su línea de producción. Este fármaco ha completado con éxito la evaluación preclínica y ha iniciado las pruebas clínicas en un estudio de dos partes que combina fase 1a y fase 1b. La primera parte ya está en curso y los voluntarios sin VHC han recibido las dos primeras dosis de PPI-668, que han sido bien toleradas y los datos farmacocinéticos disponibles hasta la fecha indican que, tras recibir unas dosis orales relativamente bajas de PPI-668, los voluntarios alcanzaron unos niveles pico y valle de concentración en plasma que superaban de forma abundante los niveles necesarios para inhibir la replicación del VHC in vitro. Se espera que los datos ofrezcan una valoración inicial del efecto antiviral de PPI-668 en pacientes con VHC en los próximos meses. Este estudio de fase 1a-1b se espera que se complete en el segundo trimestre de 2012.
Fuente: HivandHepatitis/Elaboración propia
Referencias: Lalezari J, Agarwal K, Dusheiko GM et al. Dose-Ranging Trial of PPI-461, a Potent New Pan-Genotypic HCV NS5A Inhibitor, in Patients with HCV Genotype-1 Infection. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 82.
Huang N, Huang Q, Lau M et al. Resistance Monitoring of HCV Patients Treated for 3 Days with the NS5A Inhibitor PPI-461 Reveals Rapid Emergence of Resistant HCV Variants. 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD 2011). San Francisco, November 4-8. 2011. Abstract 356.