En combinación con interferón pegilado y ribavirina triplicó las tasas de curación observadas con el tratamiento estándar
Francesc Martínez - 06/10/2011
Un estudio presentado en la Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC), celebrada recientemente en Chicago (EE UU), ha concluido que un nuevo fármaco contra el virus de la hepatitis C (VHC) es capaz de incrementar de forma notable la eficacia de la terapia estándar basada en interferón pegilado y ribavirina.
El principio activo, conocido como BMS-790052, forma parte de la familia de los inhibidores del complejo de replicación NS5a, de la cual todavía no existe ningún fármaco en el mercado.
El estudio incluyó a 48 personas con VHC de genotipo 1 –considerado “difícil de tratar”, ya que las tasas de respuesta a la terapia estándar son inferiores a las observadas en personas con genotipos 2 o 3-.
Los participantes, que sólo estaban infectados por VHC, fueron distribuidos en tres grupos: 12 personas tomaron 3mg al día del nuevo fármaco; 12 participantes recibieron 10mg diarios; a 12 se les administró 60mg diarios y a otros 12, placebo. Las 48 personas incluidas en el estudio recibieron, además, interferón pegilado y ribavirina. El tratamiento tuvo una duración de 48 semanas.
Las 36 personas que incluyeron el nuevo fármaco junto a su terapia estándar experimentaron una reducción mínima de la carga viral del VHC del 99% durante los primeros tres meses de tratamiento, es decir, obtuvieron la conocida como respuesta virológica precoz (RVP).
El 83% de las personas tratadas con las dosis de 10 o 60mg diarios de BMS-790052 alcanzó una respuesta virológica sostenida (RVS), esto es, carga viral indetectable 6 meses después de finalizar el tratamiento, lo que se considera la curación de la hepatitis C. Solo el 25% de quienes tomaron placebo alcanzaron RVS, mientras que el porcentaje fue del 42% en quienes recibieron la dosis –subóptima- de 3mg del nuevo fármaco.
En anteriores estudios se habían observado variantes del complejo de replicación NS5a, también llamadas polimorfismos, que conferían resistencia de forma natural –es decir, sin ocurrir de forma reactiva a la administración de un medicamento– a la familia de fármacos a la que pertenece BMS-790052. En el presente estudio, diez de las trece personas con alguno de dichos polimorfismos alcanzaron RVS, por lo que estas mutaciones podrían no afectar a la eficacia del nuevo fármaco. Por otro lado, en las once personas que no alcanzaron RVS se observó la presencia de mutaciones de resistencia a BMS-790052.
La administración del nuevo fármaco no añadió nuevos efectos secundarios a los de la terapia estándar ni empeoró los que esta genera. Así, no se observaron incrementos en las tasas de exantema cutáneo, valores anormales en las mediciones séricas de las enzimas hepáticas, anemia, neutropenia o problemas gastrointestinales al comparar los resultados de los grupos que tomaron el nuevo fármaco con aquellos que tomaron placebo.
A pesar del pequeño tamaño del presente estudio, sus resultados, junto a los ya publicados en combinación con otro fármaco en investigación (véase La Noticia del Día 14/04/2011), resultan prometedores de cara a la llegada de una nueva familia de fármacos anti-VHC de administración oral, los inhibidores del complejo de replicación NS5a, los cuales, junto a los inhibidores de la proteasa aprobados ya en Europa y pendientes de su llegada a España, telaprevir y boceprevir, revolucionarán con toda seguridad las perspectivas terapéuticas de las personas con VHC.
Una vez más cabe destacar la necesidad de incluir personas coinfectadas por VIH en los ensayos de nuevos fármacos contra el VHC, ya que en este grupo de personas la enfermedad hepática suele avanzar más rápido y, por lo tanto, necesitan con más urgencia la llegada de nuevas opciones terapéuticas.
Fuente: Aidsmeds.
Referencia: Pol S et al. High rates of SVR24 for BMS-790052, a NS5A replication complex inhibitor, in combination with peg-IFN-alpha and ribavirin: a phase 2a trial in treatment-naïve HCV-genotype 1 subjects. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, abstract H2-800, Chicago, 2011.
viernes, 7 de octubre de 2011
miércoles, 5 de octubre de 2011
Europa aprueba un único comprimido de nevirapina de una sola toma diaria
El precio de Viramune® de liberación sostenida será el mismo que el de la formulación de liberación inmediata
Juanse Hernández - 04/10/2011
Según un comunicado de prensa distribuido a mediados de septiembre por Boehringer Ingelheim, la Unión Europea ha autorizado la aprobación de un nuevo comprimido de liberación sostenida de nevirapina (Viramune XR® ) en todos los Estados miembros de la Unión Europea, para el tratamiento de la infección por VIH tipo 1 (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
La aprobación de la nueva formulación de nevirapina (un único comprimido diario de 400mg en adultos y adolescentes con VIH, y un comprimido diario de 50 o 100mg para la población pediátrica) se ha basado en los resultados de dos ensayos clínicos que confirman que la administración una vez al día de este no análogo de nucleósido en un solo comprimido proporciona beneficios terapéuticos significativos.
El estudio VERxvE, un ensayo clínico a doble ciego y de doble simulación (con dos grupos con placebo) de fase III, comparó la formulación de liberación inmediata (200mg) con la de liberación sostenida (400mg) de nevirapina en 1.013 personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Al analizar los resultados del estudio a 48 semanas, no se observaron diferencias significativas en las tasas de supresión viral o de efectos secundarios entre las dos formulaciones (véase La Noticia del Día 27/07/2010).
La Unión Europea también ha tenido en consideración los resultados del estudio TRANxITION, un ensayo clínico de fase III que evaluó la seguridad y eficacia de cambiar a 433 personas, todas ellas con carga viral indetectable, de la formulación estándar de nevirapina de dos tomas al día a la de liberación sostenida de una toma diaria. Casi la mitad de los participantes llevaban tomando nevirapina de liberación inmediata desde hacía, como mínimo, tres años antes de entrar al ensayo. Tras 24 semanas de tratamiento, un 94% de los que estaban recibiendo nevirapina de liberación inmediata (2 veces al día) y un 95% de los que tomaron nevirapina de liberación sostenida (1 vez al día) continuaban manteniendo la carga viral indetectable.
Aunque la ficha todavía no está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) se espera que las condiciones de uso del nuevo comprimido de nevirapina, en términos de seguridad, sean las mismas que en EE UU, donde la nueva formulación está disponible desde abril de este año (véase La Noticia del Día 07/04/2011). Al igual que sucede con el comprimido de liberación inmediata, las personas que empiezan por primera vez un régimen antirretroviral que incluye nevirapina de liberación sostenida podrían experimentar un aumento del riesgo de padecer hipersensibilidad y/o hepatotoxicidad si tienen recuentos elevados de linfocitos CD4. Por esto motivo, las autoridades advierten de que nevirapina no debe administrarse como tratamiento de inicio en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3 ni en hombres con niveles por encima de las 400 células/mm3.
Para minimizar aún más los efectos secundarios asociados al fármaco (como por ejemplo, el riesgo de exantema cutáneo), se recomienda comenzar la toma de nevirapina con un comprimido diario de 200mg durante los primeros 14 días (el comprimido estándar de liberación inmediata). Si la toma inicial se ha mostrado segura, a continuación, se puede tomar el comprimido de 400mg 1 vez al día (Viramune XR® ), junto con, al menos, dos agentes antirretrovirales adicionales. En caso de que el exantema persistiese pasados los primeros 14 días con el comprimido de 200mg de nevirapina, el paciente no debería empezar a tomar el de 400mg hasta que dicho efecto adverso no hubiese desaparecido. Si el exantema se prolonga en un período de 28 días de tratamiento con el comprimido de 200mg de nevirapina, se tendría que utilizar otra opción terapéutica.
En EE UU, las personas que estaban tomando un régimen antirretroviral que incluía 200mg de nevirapina 2 veces al día en el momento de la aprobación por parte de la FDA pudieron cambiar a la nueva formulación de 400mg 1 vez al día, sin la necesidad de realizar el período de introducción de dos semanas con la dosis reducida de 200mg 1 vez al día.
Representantes de la compañía han confirmado que el precio del nuevo comprimido de formulación sostenida será en Europa igual que el del comprimido estándar de nevirapina. Asimismo, la compañía asegura que se mantendrán las dos formulaciones para que las personas con VIH que empiezan a tomar por primera vez nevirapina puedan hacer durante los primeros catorce días de tratamiento la inducción a dosis bajas (200mg 1 vez al día) y, a continuación, y si no se producen efectos secundarios que desaconsejen su interrupción, pasar al comprimido de liberación sostenida (400mg 1 vez al día).
El laboratorio farmacéutico espera que el nuevo comprimido pueda estar disponible en las farmacias hospitalarias españolas en el primer trimestre de 2012.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Comunicado de prensa de Boehringer Ingelheim (21/09/11): Viramune® (nevirapine) prolonged-release once-daily formulation for the treatment of HIV-1 infection receives approval in the EU
Juanse Hernández - 04/10/2011
Según un comunicado de prensa distribuido a mediados de septiembre por Boehringer Ingelheim, la Unión Europea ha autorizado la aprobación de un nuevo comprimido de liberación sostenida de nevirapina (Viramune XR® ) en todos los Estados miembros de la Unión Europea, para el tratamiento de la infección por VIH tipo 1 (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
La aprobación de la nueva formulación de nevirapina (un único comprimido diario de 400mg en adultos y adolescentes con VIH, y un comprimido diario de 50 o 100mg para la población pediátrica) se ha basado en los resultados de dos ensayos clínicos que confirman que la administración una vez al día de este no análogo de nucleósido en un solo comprimido proporciona beneficios terapéuticos significativos.
El estudio VERxvE, un ensayo clínico a doble ciego y de doble simulación (con dos grupos con placebo) de fase III, comparó la formulación de liberación inmediata (200mg) con la de liberación sostenida (400mg) de nevirapina en 1.013 personas con VIH sin experiencia en tratamientos. Al analizar los resultados del estudio a 48 semanas, no se observaron diferencias significativas en las tasas de supresión viral o de efectos secundarios entre las dos formulaciones (véase La Noticia del Día 27/07/2010).
La Unión Europea también ha tenido en consideración los resultados del estudio TRANxITION, un ensayo clínico de fase III que evaluó la seguridad y eficacia de cambiar a 433 personas, todas ellas con carga viral indetectable, de la formulación estándar de nevirapina de dos tomas al día a la de liberación sostenida de una toma diaria. Casi la mitad de los participantes llevaban tomando nevirapina de liberación inmediata desde hacía, como mínimo, tres años antes de entrar al ensayo. Tras 24 semanas de tratamiento, un 94% de los que estaban recibiendo nevirapina de liberación inmediata (2 veces al día) y un 95% de los que tomaron nevirapina de liberación sostenida (1 vez al día) continuaban manteniendo la carga viral indetectable.
Aunque la ficha todavía no está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) se espera que las condiciones de uso del nuevo comprimido de nevirapina, en términos de seguridad, sean las mismas que en EE UU, donde la nueva formulación está disponible desde abril de este año (véase La Noticia del Día 07/04/2011). Al igual que sucede con el comprimido de liberación inmediata, las personas que empiezan por primera vez un régimen antirretroviral que incluye nevirapina de liberación sostenida podrían experimentar un aumento del riesgo de padecer hipersensibilidad y/o hepatotoxicidad si tienen recuentos elevados de linfocitos CD4. Por esto motivo, las autoridades advierten de que nevirapina no debe administrarse como tratamiento de inicio en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 células/mm3 ni en hombres con niveles por encima de las 400 células/mm3.
Para minimizar aún más los efectos secundarios asociados al fármaco (como por ejemplo, el riesgo de exantema cutáneo), se recomienda comenzar la toma de nevirapina con un comprimido diario de 200mg durante los primeros 14 días (el comprimido estándar de liberación inmediata). Si la toma inicial se ha mostrado segura, a continuación, se puede tomar el comprimido de 400mg 1 vez al día (Viramune XR® ), junto con, al menos, dos agentes antirretrovirales adicionales. En caso de que el exantema persistiese pasados los primeros 14 días con el comprimido de 200mg de nevirapina, el paciente no debería empezar a tomar el de 400mg hasta que dicho efecto adverso no hubiese desaparecido. Si el exantema se prolonga en un período de 28 días de tratamiento con el comprimido de 200mg de nevirapina, se tendría que utilizar otra opción terapéutica.
En EE UU, las personas que estaban tomando un régimen antirretroviral que incluía 200mg de nevirapina 2 veces al día en el momento de la aprobación por parte de la FDA pudieron cambiar a la nueva formulación de 400mg 1 vez al día, sin la necesidad de realizar el período de introducción de dos semanas con la dosis reducida de 200mg 1 vez al día.
Representantes de la compañía han confirmado que el precio del nuevo comprimido de formulación sostenida será en Europa igual que el del comprimido estándar de nevirapina. Asimismo, la compañía asegura que se mantendrán las dos formulaciones para que las personas con VIH que empiezan a tomar por primera vez nevirapina puedan hacer durante los primeros catorce días de tratamiento la inducción a dosis bajas (200mg 1 vez al día) y, a continuación, y si no se producen efectos secundarios que desaconsejen su interrupción, pasar al comprimido de liberación sostenida (400mg 1 vez al día).
El laboratorio farmacéutico espera que el nuevo comprimido pueda estar disponible en las farmacias hospitalarias españolas en el primer trimestre de 2012.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Comunicado de prensa de Boehringer Ingelheim (21/09/11): Viramune® (nevirapine) prolonged-release once-daily formulation for the treatment of HIV-1 infection receives approval in the EU
Organizaciones lésbicas se sienten discriminadas
El Nuevo Diario
El grupo SAFO y la Procuradora Especial para la Diversidad Sexual, Samira
Montiel, consideraron que las mujeres lesbianas son uno de los grupos más
discriminados en Nicaragua, donde, incluso las leyes, no las toman en
cuenta. Montiel mencionó que en el ...
<http://www.elnuevodiario.com.ni/nacionales/115782-organizaciones-lesbicas-se-sienten-discriminadas>
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El grupo SAFO y la Procuradora Especial para la Diversidad Sexual, Samira
Montiel, consideraron que las mujeres lesbianas son uno de los grupos más
discriminados en Nicaragua, donde, incluso las leyes, no las toman en
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<http://www.elnuevodiario.com.ni/nacionales/115782-organizaciones-lesbicas-se-sienten-discriminadas>
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Garré busca incluir una perspectiva de diversidad sexual en las ...
InfoBAE.com
... Prefectura Naval y Policía de Seguridad Aeroportuaria- con el fin de
incluir una perspectiva de diversidad sexual “que tienda a la inclusión
social y al trato respetuoso de las orientaciones sexuales y expresiones de
género”, expresó Garré. ...
<http://www.infobae.com/notas/609406-Garre-busca-incluir-una-perspectiva-de-diversidad-sexual-en-las-fuerzas>
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... Prefectura Naval y Policía de Seguridad Aeroportuaria- con el fin de
incluir una perspectiva de diversidad sexual “que tienda a la inclusión
social y al trato respetuoso de las orientaciones sexuales y expresiones de
género”, expresó Garré. ...
<http://www.infobae.com/notas/609406-Garre-busca-incluir-una-perspectiva-de-diversidad-sexual-en-las-fuerzas>
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Opinión favorable en Europa para aprobar rilpivirina y su coformulación con tenofovir y emtricitabina en un solo comprimido
La principal limitación del fármaco es su menor eficacia en personas con cargas virales elevadas
Francesc Martínez - 05/10/2011
El pasado 23 de septiembre, el Comité de Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento (CHMP y EMA, respectivamente, en sus siglas en inglés) anunció su opinión favorable para la aprobación del no análogo de nucleósido rilpivirina (Edurant®) y la coformulación en un comprimido de una toma diaria formada por rilpivirina, tenofovir y emtricitabina (de nombre comercial Eviplera® en Europa y Complera™ en EE UU).
La aprobación por parte de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) de ambos medicamentos ya tuvo lugar el pasado mes de mayo –en el caso de rilpivirina (véase La Noticia del Día 27/05/2011)– y en agosto –en el de la coformulación (véase La Noticia del Día 12/08/2011)–, por lo que su llegada a Europa era solo cuestión de tiempo.
La opinión favorable para los dos fármacos se ha basado en los resultados de dos ensayos de fase III, conocidos como ECHO y THRIVE, en los que se comparó rilpivirina con efavirenz (Sustiva®) en personas con VIH sin experiencia en tratamientos y, en la mayoría de casos, junto a la combinación tenofovir/emtricitabina (Truvada®, también por separado como Viread® y Emtriva®, respectivamente).
Dados los buenos resultados obtenidos por rilpivirina en el estudio –con un porcentaje de personas con carga viral indetectable superiores al 80% tras 48 semanas de tratamiento, similar al obtenido con efavirenz–, la FDA, en primer término, y ahora el CHMP se han decantado hacia la opinión favorable relativa a rilpivirina y a su coformulación.
Entre las ventajas de rilpivirina respecto a efavirenz destaca su mejor tolerabilidad, ya que no tiene el inconveniente de los efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociado de forma habitual con efavirenz.
Sin embargo, como principal limitación, sobresale su menor eficacia en personas con VIH que inician el tratamiento con cargas virales superiores a 100.000 copias/mL, habiéndose observado en este subgrupo de pacientes tasas de fracaso virológico que doblaron a las observadas con efavirenz. Este hecho ha llevado a que rilpivirina y su coformulación solo estén indicadas en personas sin experiencia en tratamientos con cargas virales inferiores a 100.000 copias/mL. Otro aspecto negativo es el desarrollo de resistencias, ya que el fracaso virológico asociado a rilpivirina podría dificultar el posterior uso de etravirina (Intelence®), ya que se observó una elevada presencia de la mutación E138K, que proporciona resistencia cruzada a ambos fármacos.
En el caso de Eviplera®, además de los resultados de los dos ensayos mencionados anteriormente, se realizó un ensayo de bioequivalencia en el que se demostró que la coformulación en un único comprimido tenía unas características similares a las de los fármacos administrados por separado.
Para la aprobación de estos dos nuevos fármacos en España todavía serán necesarios dos pasos más: la aprobación defininitva de la EMA, que según fuentes de la compañía podría producirse a finales del mes de noviembre, y, en segundo término, la de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Aunque el proceso de aprobación puede prolongarse todavía y el medicamento presenta las limitaciones descritas anteriormente, siempre es una buena noticia la llegada de un nuevo antirretroviral a la primera línea de tratamiento, ya que supone una opción terapéutica más.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Comunicado de prensa de Tibotec 23/09/2011: EDURANT(R) (rilpivirine) Receives Positive Opinion From the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) for Use in Treatment-Naive Adults with HIV-1
Comunicado de prensa de Gilead 23/09/2011: European CHMP Adopts Positive Opinion for Eviplera(R), a Once-Daily Single-Tablet Regimen for the Treatment of HIV Infection.
Francesc Martínez - 05/10/2011
El pasado 23 de septiembre, el Comité de Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento (CHMP y EMA, respectivamente, en sus siglas en inglés) anunció su opinión favorable para la aprobación del no análogo de nucleósido rilpivirina (Edurant®) y la coformulación en un comprimido de una toma diaria formada por rilpivirina, tenofovir y emtricitabina (de nombre comercial Eviplera® en Europa y Complera™ en EE UU).
La aprobación por parte de la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) de ambos medicamentos ya tuvo lugar el pasado mes de mayo –en el caso de rilpivirina (véase La Noticia del Día 27/05/2011)– y en agosto –en el de la coformulación (véase La Noticia del Día 12/08/2011)–, por lo que su llegada a Europa era solo cuestión de tiempo.
La opinión favorable para los dos fármacos se ha basado en los resultados de dos ensayos de fase III, conocidos como ECHO y THRIVE, en los que se comparó rilpivirina con efavirenz (Sustiva®) en personas con VIH sin experiencia en tratamientos y, en la mayoría de casos, junto a la combinación tenofovir/emtricitabina (Truvada®, también por separado como Viread® y Emtriva®, respectivamente).
Dados los buenos resultados obtenidos por rilpivirina en el estudio –con un porcentaje de personas con carga viral indetectable superiores al 80% tras 48 semanas de tratamiento, similar al obtenido con efavirenz–, la FDA, en primer término, y ahora el CHMP se han decantado hacia la opinión favorable relativa a rilpivirina y a su coformulación.
Entre las ventajas de rilpivirina respecto a efavirenz destaca su mejor tolerabilidad, ya que no tiene el inconveniente de los efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociado de forma habitual con efavirenz.
Sin embargo, como principal limitación, sobresale su menor eficacia en personas con VIH que inician el tratamiento con cargas virales superiores a 100.000 copias/mL, habiéndose observado en este subgrupo de pacientes tasas de fracaso virológico que doblaron a las observadas con efavirenz. Este hecho ha llevado a que rilpivirina y su coformulación solo estén indicadas en personas sin experiencia en tratamientos con cargas virales inferiores a 100.000 copias/mL. Otro aspecto negativo es el desarrollo de resistencias, ya que el fracaso virológico asociado a rilpivirina podría dificultar el posterior uso de etravirina (Intelence®), ya que se observó una elevada presencia de la mutación E138K, que proporciona resistencia cruzada a ambos fármacos.
En el caso de Eviplera®, además de los resultados de los dos ensayos mencionados anteriormente, se realizó un ensayo de bioequivalencia en el que se demostró que la coformulación en un único comprimido tenía unas características similares a las de los fármacos administrados por separado.
Para la aprobación de estos dos nuevos fármacos en España todavía serán necesarios dos pasos más: la aprobación defininitva de la EMA, que según fuentes de la compañía podría producirse a finales del mes de noviembre, y, en segundo término, la de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Aunque el proceso de aprobación puede prolongarse todavía y el medicamento presenta las limitaciones descritas anteriormente, siempre es una buena noticia la llegada de un nuevo antirretroviral a la primera línea de tratamiento, ya que supone una opción terapéutica más.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Comunicado de prensa de Tibotec 23/09/2011: EDURANT(R) (rilpivirine) Receives Positive Opinion From the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) for Use in Treatment-Naive Adults with HIV-1
Comunicado de prensa de Gilead 23/09/2011: European CHMP Adopts Positive Opinion for Eviplera(R), a Once-Daily Single-Tablet Regimen for the Treatment of HIV Infection.
lunes, 3 de octubre de 2011
ICAAC 2011: Una terapia genética contra el VIH resulta segura y bien tolerada en dos estudios clínicos
Los responsables apuntan que podría ser un primer paso para lograr una cura funcional de la infección, aunque admiten que quedan muchas cuestiones por responder
Miguel Vázquez - 30/09/2011
En la reciente Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) se presentaron los resultados de dos pequeños ensayos clínicos (en el que participaron 9 y 6 personas, respectivamente) que demostraron que la modificación genética de las células CD4 resultó ser segura y bien tolerada. Además, en ambos ensayos se observó un pequeño aumento del recuento total de CD4 de los pacientes.
Además del receptor CD4, el VIH precisa de un segundo ‘punto de anclaje’ para poder infectar sus células diana y generalmente ese punto es el denominado correceptor CCR5. Las personas que de forma natural presentan una única variación genética determinada (denominada mutación delta-32) en el gen que codifica el correceptor CCR5, presentan cierta resistencia frente al VIH, mientras que las que tienen dos copias de esta mutación en el gen resultan casi inmunes al virus.
Este hecho se intenta aprovechar para modificar genéticamente estas células, de modo que se altere el correceptor CCR5 con la intención de ofrecer más resistencia a la infección por VIH. Así, en dos estudios presentados en la ICAAC se utilizó una técnica denominada ‘dedo de zinc’ para alterar la expresión del correceptor. En estos estudios, se extraen las células de la persona infectada, se modifican genéticamente y se vuelven a infundir en el organismo una vez alteradas.
En ninguno de los dos ensayos se registraron acontecimientos adversos de gravedad. La mayoría de los efectos secundarios se produjeron en las 24 horas siguientes a la infusión de las células, pero fueron de tipo leve o moderado y desaparecieron sin dejar secuelas.
En el primer ensayo, de búsqueda de dosis, participó un total de nueve pacientes. Los participantes fueron distribuidos en tres grupos de tres personas cada uno, a los que se les administró tres cantidades distintas de células modificadas (10.000, 20.000 o 30.000 millones).
En este estudio, los pacientes recibían terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y presentaban una carga viral indetectable, pero a pesar de llevar una mediana de 21 años en tratamiento, su recuento de CD4 era inferior a 500 células/mm3.
Tras la intervención, todos los pacientes experimentaron aumentos del recuento de CD4 (una mediana de 163 células/mm3 en plasma a los seis meses de la infusión celular). Además, se comprobó que un año después de la infusión, aún era posible detectar células modificadas en la mucosa rectal, lo que demuestra que estaban hospedadas de forma normal en el tejido linfoide asociado, un importante reservorio del VIH. Además, la relación entre células CD4 y CD8 se normalizó en todos los pacientes.
Por su parte, el segundo estudio inscribió a 6 pacientes, que también recibían TARGA y presentaban una carga viral detectable, aunque en esta ocasión su sistema inmunitario más fuerte, con un recuento mediano de CD4 de 974 células/mm3 en plasma.
Los seis pacientes recibieron una infusión de 10.000 millones de células modificadas y, transcurridos 14 días, iniciaron una pausa en la medicación de 12 semanas. Al igual que en el otro estudio, los pacientes vieron aumentado su recuento de CD4 (una mediana de 500 células/mm3 tras 150 días), así como una normalización de la relación CD4/CD8 y se observó la persistencia de las células en sangre.
Sin embargo, el hallazgo más sorprendente fue que, tras el aumento inicial de la carga viral tras el abandono de la terapia, en tres casos ésta descendió de forma notable, incluyendo un caso en que llegó a ser indetectable.
Dicho paciente ya tenía originalmente una copia del gen CCR5 mutado, por lo que la terapia genética supuso que la proporción de células que portaban las dos copias del mismo fuera el doble que la que presentaban el resto de los pacientes. Por este motivo, el equipo de investigadores afirmó que una de las implicaciones de su trabajo era que probablemente para conseguir un efecto similar en otras personas, era preciso descubrir modos de aumentar la proporción de células modificadas que portan dos copias del gen CCR5 modificado.
Los responsables de los estudios señalan que aunque estos resultados suponen un paso adelante, es importante recordar que se han probado distintas formas de terapia genética durante varios años y aún no se disponen de muchos ejemplos en que se pueda usar terapia celular para tratar a pacientes.
Algunos científicos consideran que esta estrategia aún presenta numerosas incógnitas. Por ejemplo, la persistencia del VIH en el organismo se debe también a la existencia de otros reservorios distintos a las células-T CD4 y se ignora cuál sería su papel durante la terapia con el ‘dedo de zinc’. Además, el virus, ha demostrado en repetidas ocasionas su capacidad para mutar y descubrir modos de eludir las respuestas inmunitarias, por lo que surge la duda de si el virus, ante la presión de las células modificadas con el ‘dedo de zinc’, sería capaz de mutar y empezar a utilizar el correceptor CXCR4 en vez del CCR5.
Además, actualmente, sólo un paciente en estos ensayos consiguió llegar a un nivel indetectable tras un periodo corto de seguimiento y se ignora por completo si la repetición de las tandas de tratamiento permitirá que más pacientes también lo consigan, así como cuál podría ser la tasa general de éxito.
Por otro lado, la persistencia del VIH en pacientes tratados con VIH no sólo supone un problema de infección de las células-T CD4, sino que existe un estado constante de inflamación en el organismo, que acaba desembocando en problemas de envejecimiento prematuro, cánceres o complicaciones cardiovasculares. Incluso algunas de las personas consideradas ‘controladores de élite’ (capaces de controlar el curso de la infección por sí mismas sin el uso de fármacos) sufren un estado constante de inflamación y padecen los problemas ya mencionados. En este sentido, no se sabe cuál podría ser el papel de la terapia genética en este nivel.
Por todo esto, numerosos expertos en la conferencia hicieron un llamamiento a la prudencia y afirmaron que, con los datos disponibles, aún resulta prematuro afirmar que la terapia genética basada en el dedo de zinc es el camino a seguir para conseguir una curación del VIH.
Fuente: NATAP / Elaboración propia
Referencia: Mitsuyasu R et al. Adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified autologous CD4 T-cells to aviremic HIV-infected subjects with suboptimal CD4 counts. 51th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H1-375.
Ando D et al. HAART treatment interruption following adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified mutologous CD4 T-cells (SB-728-T) to HIV-infected subjects demonstrates durable engraftment and suppression of viral load. 51th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H2-794a.
Miguel Vázquez - 30/09/2011
En la reciente Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) se presentaron los resultados de dos pequeños ensayos clínicos (en el que participaron 9 y 6 personas, respectivamente) que demostraron que la modificación genética de las células CD4 resultó ser segura y bien tolerada. Además, en ambos ensayos se observó un pequeño aumento del recuento total de CD4 de los pacientes.
Además del receptor CD4, el VIH precisa de un segundo ‘punto de anclaje’ para poder infectar sus células diana y generalmente ese punto es el denominado correceptor CCR5. Las personas que de forma natural presentan una única variación genética determinada (denominada mutación delta-32) en el gen que codifica el correceptor CCR5, presentan cierta resistencia frente al VIH, mientras que las que tienen dos copias de esta mutación en el gen resultan casi inmunes al virus.
Este hecho se intenta aprovechar para modificar genéticamente estas células, de modo que se altere el correceptor CCR5 con la intención de ofrecer más resistencia a la infección por VIH. Así, en dos estudios presentados en la ICAAC se utilizó una técnica denominada ‘dedo de zinc’ para alterar la expresión del correceptor. En estos estudios, se extraen las células de la persona infectada, se modifican genéticamente y se vuelven a infundir en el organismo una vez alteradas.
En ninguno de los dos ensayos se registraron acontecimientos adversos de gravedad. La mayoría de los efectos secundarios se produjeron en las 24 horas siguientes a la infusión de las células, pero fueron de tipo leve o moderado y desaparecieron sin dejar secuelas.
En el primer ensayo, de búsqueda de dosis, participó un total de nueve pacientes. Los participantes fueron distribuidos en tres grupos de tres personas cada uno, a los que se les administró tres cantidades distintas de células modificadas (10.000, 20.000 o 30.000 millones).
En este estudio, los pacientes recibían terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y presentaban una carga viral indetectable, pero a pesar de llevar una mediana de 21 años en tratamiento, su recuento de CD4 era inferior a 500 células/mm3.
Tras la intervención, todos los pacientes experimentaron aumentos del recuento de CD4 (una mediana de 163 células/mm3 en plasma a los seis meses de la infusión celular). Además, se comprobó que un año después de la infusión, aún era posible detectar células modificadas en la mucosa rectal, lo que demuestra que estaban hospedadas de forma normal en el tejido linfoide asociado, un importante reservorio del VIH. Además, la relación entre células CD4 y CD8 se normalizó en todos los pacientes.
Por su parte, el segundo estudio inscribió a 6 pacientes, que también recibían TARGA y presentaban una carga viral detectable, aunque en esta ocasión su sistema inmunitario más fuerte, con un recuento mediano de CD4 de 974 células/mm3 en plasma.
Los seis pacientes recibieron una infusión de 10.000 millones de células modificadas y, transcurridos 14 días, iniciaron una pausa en la medicación de 12 semanas. Al igual que en el otro estudio, los pacientes vieron aumentado su recuento de CD4 (una mediana de 500 células/mm3 tras 150 días), así como una normalización de la relación CD4/CD8 y se observó la persistencia de las células en sangre.
Sin embargo, el hallazgo más sorprendente fue que, tras el aumento inicial de la carga viral tras el abandono de la terapia, en tres casos ésta descendió de forma notable, incluyendo un caso en que llegó a ser indetectable.
Dicho paciente ya tenía originalmente una copia del gen CCR5 mutado, por lo que la terapia genética supuso que la proporción de células que portaban las dos copias del mismo fuera el doble que la que presentaban el resto de los pacientes. Por este motivo, el equipo de investigadores afirmó que una de las implicaciones de su trabajo era que probablemente para conseguir un efecto similar en otras personas, era preciso descubrir modos de aumentar la proporción de células modificadas que portan dos copias del gen CCR5 modificado.
Los responsables de los estudios señalan que aunque estos resultados suponen un paso adelante, es importante recordar que se han probado distintas formas de terapia genética durante varios años y aún no se disponen de muchos ejemplos en que se pueda usar terapia celular para tratar a pacientes.
Algunos científicos consideran que esta estrategia aún presenta numerosas incógnitas. Por ejemplo, la persistencia del VIH en el organismo se debe también a la existencia de otros reservorios distintos a las células-T CD4 y se ignora cuál sería su papel durante la terapia con el ‘dedo de zinc’. Además, el virus, ha demostrado en repetidas ocasionas su capacidad para mutar y descubrir modos de eludir las respuestas inmunitarias, por lo que surge la duda de si el virus, ante la presión de las células modificadas con el ‘dedo de zinc’, sería capaz de mutar y empezar a utilizar el correceptor CXCR4 en vez del CCR5.
Además, actualmente, sólo un paciente en estos ensayos consiguió llegar a un nivel indetectable tras un periodo corto de seguimiento y se ignora por completo si la repetición de las tandas de tratamiento permitirá que más pacientes también lo consigan, así como cuál podría ser la tasa general de éxito.
Por otro lado, la persistencia del VIH en pacientes tratados con VIH no sólo supone un problema de infección de las células-T CD4, sino que existe un estado constante de inflamación en el organismo, que acaba desembocando en problemas de envejecimiento prematuro, cánceres o complicaciones cardiovasculares. Incluso algunas de las personas consideradas ‘controladores de élite’ (capaces de controlar el curso de la infección por sí mismas sin el uso de fármacos) sufren un estado constante de inflamación y padecen los problemas ya mencionados. En este sentido, no se sabe cuál podría ser el papel de la terapia genética en este nivel.
Por todo esto, numerosos expertos en la conferencia hicieron un llamamiento a la prudencia y afirmaron que, con los datos disponibles, aún resulta prematuro afirmar que la terapia genética basada en el dedo de zinc es el camino a seguir para conseguir una curación del VIH.
Fuente: NATAP / Elaboración propia
Referencia: Mitsuyasu R et al. Adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified autologous CD4 T-cells to aviremic HIV-infected subjects with suboptimal CD4 counts. 51th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H1-375.
Ando D et al. HAART treatment interruption following adoptive transfer of zinc finger nuclease (ZFN) modified mutologous CD4 T-cells (SB-728-T) to HIV-infected subjects demonstrates durable engraftment and suppression of viral load. 51th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H2-794a.
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